Студопедия

Главная страница Случайная страница

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Лекция 2. Молекулярные механизмы действия медиаторов парасимпатической и симпатической системы на сердце и сосуды.






2.1.Молекулярный механизм действия катехоламинов на сердце и

сосуды через α и β -адренергические рецепторы.

 

2.2.Молекулярный механизм действия ацетилхолина на

кардиомиоциты и гладкомышечные клетки.

 

2.3.Механизм действия активаторов аденилатциклазы и цАМФ на

внутриклеточный обмен в сердце и сосудах. Роль протеинкиназы А.

 

2.4.Предсердный натрийуретический пептид (ANF). Мембранносвязанная гуанилатциклаза. Строение и механизм функционирования тирозинкиназного рецептора.

 

2.5.Растворимая форма гуанилатциклазы. Активаторы растворимой формы гуанилатциклазы.

 

2.6.Роль цГМФ и протеинкиназы G в регуляции кальциевого обмена в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках.

 

2.7.МО-синтетаза. Механизм образования окиси азота в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках.

 

* * * *

 

2.1.Молекулярный механизм действия катехоламинов на сердце и

сосуды через α и β -адренергические рецепторы.

 

 

Основными эндогенными катехоламинами, регулирующими функции и метаболизм органов за счет влияния на адренергические синапсы и АР, являются адреналин и норадреналин. Термин " норадреналин" происходит от условного сокращения немецкого " Nо hue Radikale = Nor", т. е. адреналин с азотом без радикала (метильного). В иностранной литературе вместо адреналина употреб­ляется термин " эпинефрин" (греч. epi — на, над; nephros — почка), а вместо норадреналина — " норэпинефрин".

По химическому строению адреналин и норадреналин являются аминами, у которых Nfy-rpynna связана через этильный радикал с пирокатехином (катехолом, ортодиоксибензолом), т. е. эти катехола-мины можно считать производными пирокатехинэтиламина:

По химическому строению адреналин и норадреналин близки друг к другу: молекулы обоих веществ содержат в р-положении гидро-ксильную группу и различаются лишь наличием у адреналина металь­ной 1руппы при атоме азота аминогруппы:

АНДРЕНАЛИН НОРАДРЕНАЛИН

 

Адренергические синапсы

Синапс (греч. synapsis — соединение) представляет собой струк­турное образование на месте контакта одного нейрона с другим или окончания эфферентного нерва с клеткой эффекторного органа. Си­напс состоит из трех основных элементов: пресинаптической мембра­ны, синаптической щели и постсинаптической мембраны, выполняю­щих определенные функции.

В области пресинаптической мембраны синтезируются и выделя­ются медиаторы, оказывающие возбуждающее или тормозящее дейст­вие на постсинаптическую мембрану иннервируемой клетки. Постсинаптическая мембрана обладает избирательной чувствительностью к химическому агенту — медиатору и практически не чувствительна к раздражению электрическим током. Избирательная чувствительность этой мембраны к определенным химическим веществам и медиаторам объясняется наличием на ее поверхности рецепторов — молекул, обла­дающих свойствами специфического взаимодействия с молекулами медиатора. Помимо постсинаптической мембраны, рецепторы к ме­диатору могут находиться и в других отдельных от синапса областях поверхности мембраны.

В регуляции функций организма принимают участие синапсы, содержащие медиаторы разного химического строения. Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, получили название адренер­гических (более точно норадренергических) синапсов, а рецепторные структуры, реагирующие на норадреналин и адреналин, называют АР.

 

Синтез катехоламинов является ферментативным процессом (схема 7). Все ферменты, принимающие в нем участие, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме

тела нервной клетки. С естествен­ным током аксоплазмы они переносятся по аксону к нервному окон­чанию, где происходят все этапы синтеза катехоламинов.

Этап 1. Превращение тирозина в 3, 4-диоксифенилаланин (ДОФА) осуществляется с помощью диффузно-распределенного по нервному окончанию фермента тирозингидроксилазы, которая обна­ружена только в надпочечниках и в нервных окончаниях катехоламинергических нейронов. Для протекания этой реакции необходимо нали­чие молекулярного кислорода, Fe2+ и птеридина. Стадия образования ДОФА из тирозина является самой медленной, т. е. лимитирующей реакцией в биосинтезе норадреналина. Регуляция биосинтеза катехо­ламинов во многом определяется влиянием именно на стадию пре­вращения тирозина в ДОФА.

Важным моментом является тот факт, что по принципу обратной связи избыток конечных продуктов реакции (норадреналина и дофа­мина) может тормозить, а недостаток свободных катехоламинов увели­чивать активность тирозингидроксилазы.

Кроме аллостерического контроля, активность тирозингидро­ксилазы может регулироваться посредством фосфорилирования и де-фосфорилирования. Под влиянием фосфорилирования уменьшаются Km для кофактора птеридина и сродство к ингибитору обратной связи, происходит активация фермента. Полагают, что эти процессы проис­ходят с участием цАМФ-зависимых протеинкиназ.

Этап 2 синтеза норадреналина — превращение ДОФА в дофамин (3, 4-диоксифенилэтиламин). В ходе этого этапа с помощью фермента ДОФА-декарбоксилазы происходит отщепление карбоксильной группы от молекулы ДОФА. В качестве кофактора в реакции принимает уча­стие производное витамина B6 — пиридоксаль-5-фосфат (B6-пиридоксаль). Недостаток витамина B6 может вызывать торможение реакции превращения ДОФА в дофамин.

Фермент ДОФА-декарбоксилаза, как и тирозингидроксилаза, диффузно распределен по аксоплазме нервного окончания. В отличие от тирозингидроксилазы, он обнаружен, помимо нервной ткани, в пе­чени и почках. Синтез ДОФА и дофамина протекает в аксоплазме нервного окончания возле митохондрий.

Этап 3, на котором заканчивается процесс синтеза медиатора норадреналина в адренергических нервных окончаниях, это его образо­вание из дофамина путем гидроксилирования. Процесс происходит под влиянием дофамин-β -гидроксилазы, которая содержится только в адренергических и норадренергических нейронах и отсутствует в до-фаминергических. Таким образом, этот медьсодержащий фермент можно рассматривать в качестве специфического маркерного фермен­та. В основном он локализован в везикулах, хотя частично находится и в цитоплазме.

На стадии образования норадреналина заканчивается процесс биосинтеза катехоламинов в симпатических нервных окончаниях. В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника он продолжается до образования адреналина. Процесс превращения норадреналина в адреналин катализируется цитозольным ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой, который, помимо мозгового слоя надпочечников, может присутствовать в небольших количествах в нервных окончаниях.

 

Строение и функции синаптических пузырьков

Норадреналин находится в нервном окончании в двух основных формах — свободной и связанной. Свободный норадреналин, не свя­занный с какими-либо структурами, состоит из вновь синтезированно­го норадреналина в цитоплазме нервных клеток и обратно захваченно­го из синаптической щели. Его количество составляет 10-20 % от всего норадреналин, находящегося в нервных окончаниях. Связанный но­радреналин включает прочно связанный норадреналин, локализован­ный в крупных синаптических пузырьках, и лабильно связанный, ло­кализованный в малых синаптических пузырьках. Связанный норадре­налин в синаптических пузырьках, как и свободный, состоит из вновь синтезированного и захваченного из аксоплазмы нервных клеток.

Синаптические пузырьки (везикулы) играют центральную роль в процессах образования, хранения и выброса медиатора в синаптиче­скую щель. Они образуются в теле нервной клетки с участием аппара­та Гольджи и с током аксоплазмы поступают в нервное окончание. Различают два вида синаптических пузырьков: крупные (диаметром 80-120 нм), составляющие 4-5 % от общего количества синаптических пузырьков в нервных окончаниях, и малые (диаметром 40-50 нм). По­мимо размеров синаптические пузырьки отличаются друг от друга вы­полняемыми функциями: в крупных пузырьках происходит заключи­тельный этап биосинтеза норадреналин; малые синаптические пузырь­ки в основном накапливают норадреналин и участвуют в его секреции в синаптическую щель. Биохимический анализ показал, что состав и свойства различных адренергических синаптических пузырьков сходны с составом и свойствами хорошо изученных хромаффинных гранул клеток мозгового слоя надпочечников.

Хромаффинные гранулы представляют себой органеллы, окру­женные мембраной, и содержат липиды (холестерин), различные бел­ки, включая Н+-АТФазу (АТФазу протонного насоса), белок-переносчик катехоламинов, белок—переносчик нуклеотидов, цитохром Ь-561, актин, различные гликопротеины (ориентированные внутрь клетки), дофамин-р-гидроксилазу. Очищенные хромаффинные грану­лы содержат (от общей сухой массы): катехоламины (адреналин + но­радреналин) - 20 96; нуклеотиды (70 % АТФ, АДФ и др.) - 15 %; бел­ки (25 %хромогранин А и др.) — 35 96; аскорбиновая кислота — 0, 8 96; энкефалины — 0, 5 %, а также небольшие количества различных ионов, в том числе Са2+.

Катехоламины и нуклеотиды транспортируются через мембрану в синаптические пузырьки с помощью переносчиков, источником энергии для которых является протонный градиент. Этот градиент соз­дается за счет работы Н+-АТФазы, гидролизующей АТФ на наружной поверхности мембран синаптического пузырька и накачивающей Н+ внутрь его. Последующее движение протонов по электрохимическому градиенту из синаптического пузырька наружу является источником энергии не только для работы переносчиков, но и для транспорта электронов в синаптические пузырьки.

Поступление электронов в синаптические пузырьки сопряжено с выходом протонов и опосредуется локализованным в мембране циторомом Ь-561. Электроны, поступившие в везикулы, необходимы для перезарядки семидегидроаскорбата в аскорбат, являющийся донором электронов в реакции превращения дофамина в норадреналин, катали­зируемой ферментом дофамин-р-гидроксилазой.

Наличие в нервных окончаниях наряду со свободным связанного норадреналина свидетельствует о существовании динамического рав­новесия между ними, причем это равновесие значительно сдвинуто в сторону связанного медиатора, находящегося в синаптических пузырьках.

Концентрация норадреналина в синаптических пузырьках и хро­маффинных везикулах может в сотни и тысячи раз превышать его со­держание в окружающей среде. Значительная разница в концентрации норадреналина в синаптических пузырьках и окружающей аксоплазме свидетельствует о том, что в синаптических пузырьках существуют специальные механизмы для поглощения норадреналина. Предполага­ют, что существуют два механизма его поступления в малый синапти-ческий пузырек: пассивный (по градиенту концентрации) и активный (направленный против градиента концентрации) захват. Последний, активный механизм захвата норадреналина, реализуется в присутствии АТФ с участием АТФазы.

Процесс высвобождения норадреналина из нервных окончаний через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель происходит путем экзоцитоза, т. е. без предварительного выхода в ци­топлазму нервной клетки.

Полагают, что увеличение содержания Са2+ в адренергических окончаниях под влиянием нервного импульса индуцирует секрецию норадреналина из синаптических пузырьков через пресинаптическую мембрану. Са2+ поступает в нервную клетку из внеклеточной жидкости (концентрация Са2+ снаружи примерно в 10 ООО раз больше) после того, как нервный импульс вызывает деполяризацию нервного окон­чания. При этом уменьшается разность потенциалов на его мембране и открываются зависимые от разности потенциалов кальциевые кана­лы. Поступивший в ходе деполяризации в нервное окончание Са2+ вызывает высвобождение норадреналина из синаптических пузырьков в синаптическую щель путем экзоцитоза.

Увеличение содержания Са2+ в хромаффинных клетках надпочеч­ника и аксоплазме нервных окончаний приводит, по-видимому, к уменьшению вязкости актин-гранулярного геля, следствием чего явля­ется высвобождение гранул (в аксоплазме — синаптических пузырьков) из связи со структурами цитоскелета, которая существует при низких значениях концентрации Са2+ в цитоплазме. В этих условиях хромаф-финные гранулы и синаптические пузырьки получают возможность двигаться в направлении к пресинаптической мембране.

Важную роль в процессе взаимодействия синаптических пузырь­ков с пресинаптической мембраной играет Са2+. Он активирует сокра­тительные микронити на пресинаптической мембране, в которой при их сокращении образуется отверстие для выделения содержимого си­наптических пузырьков. Связываясь с анионными группами на по­верхности синаптических пузырьков, Са2+ может уменьшать поверхно­стное натяжение в мембране, облегчая тем самым выброс содержимого пузырьков.

В последние годы установлены некоторые новые механизмы, уча­ствующие в процессе экзоцитоза.

Экспериментальные данные относительно способности кальмодулина связываться с мембраной синаптических пузырьков и индуциро­вать избирательное фосфорилирование ее белков, а также способности антител к кальмодулину тормозить процесс экзоцитоза свидетельству­ют о том, что активированный кальцием кальмодулин может регули­ровать этот процесс. В механизме экзоцитоза задействован активируе­мый кальцием белок синексин, полимеризующийся в присутствии Са2+ в агрегаты, что в свою очередь может вызвать агрегацию отдель­ных везикул. Полимеры синексина также обладают способностью свя­зываться с определенными фосфолипидами мембран, изменяя их свойства.

После слияния синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной и выброса их содержимого в синаптическую щель участки пресинаптической мембраны, встроившиеся в нее в ходе экзоцитоза, подвергаются " вырезанию" и эндоцитозу, после чего пресинаптическая мембрана восстанавливает свои прежние размеры. При этом посту­пившие обратно в аксоплазму синаптические пузырьки и везикулы повторно используются.

 

Распределение АР в организме и вызванные ими эффекты

АР широко распространены в организме; по месту локализации различают центральные и периферические АР. Центральные АР, нахо­дящиеся в различных областях мозга, участвуют в регуляции функций ЦНС. Периферические АР, регулирующие функции внутренних орга­нов, исследованы более подробно.

Основной вклад в реакцию того или иного органа на катехолами­ны и адренергические вещества вносят пост- и внесинаптически рас­положенные АР. В большинстве случаев эти АР локализованы на по­верхности гладкомышечных или секреторных клеток органов и тканей и их возбуждение приводит либо к усилению сокращения (или секре­ции), либо к расслаблению (уменьшению секреции).

-АР делятся на два подтипа: а1- и а2-АР, различающиеся по своей локализации, функции и механизму транс­формации биологического сигнала. По расположению в организме различают центральные и периферические а-АР, по локализации в синапсе — пре-, пост- и внесинаптические а-АР.

Широкая распространенность а-АР обусловливает многообразие биологических эффектов, возникающих при их возбуждении или фар­макологической блокаде. а, -АР преимущественно локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток; лишь в последние годы получены доказательства существования пресинаптических а, -АР. Топография постсинаптических а1- и а2-АР, их роль в орга­низме и механизм функционирования различаются (табл. 10).

 


Таблица 10. Молекулярное строение а-АР

 

  сч-АР сц-АР
Химическое строение Молекулярная масса Молекулярные размеры Мембранная организация сложный глико протеин 80 000-90 000 дальтон 515 аминокислот (56 000 дальтон) 7 мембраносвязанных доменов, внеклеточ­ный NН2-конец, внут­риклеточный СООН-конец сложный гликопротеин ~ 67 000 дальтон (агд) ~ 75 000 дальтон (сув) 450 аминокислот (сод) 461 аминокислота (сод) 7 мембраносвязанных доменов, внеклеточный NН2-конец, внутриклеточный СООН-конец

В сердечно-сосудистой системе найдены а-АР обоих типов. На­ходящиеся в артериях и венах а1 и а2-АР вызывают сокращение сосу­дов. В большинстве случаев в артериальных гладкомышечных клетках постсинаптические а1АР расположены на постсинаптической мем­бране, а2-АР — внесинаптически, т. е. в областях, непосредственно не примыкающих к адренергическому синапсу.

Высказывается предположение, что а1-AP реагируют на норадре­налин, высвобождающийся из адренергических нервных окончаний, а внесинаптически расположенные a1-AP взаимодействуют с катехоламинами, циркулирующими в кровеносном русле. При гипертониче­ской болезни происходит длительная активация аг-АР, приводящая к увеличению сосудистого сопротивления.

Значительное число постсинаптических а1АР обнаружено в тка­ни сердца; при их возбуждении наблюдается усиление силы и частоты сердечных сокращений. Помимо сердечно-сосудистой системы а1АР расположены и в ряде других органов и тканей организма, где их воз­буждение приводит к усилению сокращений гладких мышц и увеличе­нию секреции. А1АР вызывают сокращение капсулы селезенки, мига­тельной перепонки, пиломоторов, семявыносящего протока, семенных пузырьков, матки, дистальных отделов дыхательных путей легких, сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря. Возбуждение а1АР кишечника вызывает его расслабление. В печени под влиянием а1АР активируется фермент гликогенфосфорилаза, усиливается гли­когенолиз. Под влиянием а1АР, находящихся в бурой жировой ткани, усиливается липолиз. При возбуждении а1АР в почках усиливается глюконеогенез.

 

в организме а2-АР бывают двух видов: пре- и постсинаптические. Пресинаптические а2-АР, рас­положенные по ходу холинергических нервов, иннервирующих ЖКТ, вызывают задержку выделения АХ, что приводит к расслаблению и угнетению секреторной функции ЖКТ. а2-АР, находящиеся в жировых клетках, угнетают липолиз, уменьшают в β -клетках поджелудочной железы высвобождение инсулина (последнее может служить основани­ем для использования а2-адреноблокаторов в антидиабетической тера­пии). Активация а2-АР циркулирующих в крови тромбоцитов вызыва­ет их агрегацию. В различных областях ЦНС присутствуют ар и а2-АР, функции которых не выяснены.

Центральные АР а2-подтипа являются мишенями центрально действующих антигипертензивных ЛС: клонидина, гуанфацина и а-метилдофа (действующий через а-метилнорадреналин). В большом количестве а2-АР локализованы в понтомедуллярной области, в кото­рой наблюдается высокая плотность (нор)адренергических синапсов. Основными ядрами этой области являются: вазомоторный центр, ядра солитарного тракта и блуждающего нерва. а2-АР присутствуют во всех трех ядрах. Стимуляция этих АР на постсинаптической мембране тор­мозных нейронов липофильными а2-агонистами, такими как клони­дин или гуанфацин, снижает АД и частоту сердечных сокращений.

При действии на пресинаптические а2-АР агонистов происходит задержка выделения медиаторов ЦНС, в частности таких, как 5-гидрокситриптамин, АХ и дофамин. Контроль а2-АР за выделением не­скольких медиаторов объясняет разнообразие изменений в ЦНС под влиянием агонистов а2-АР. Активация а2-АР может быть причиной развития седативного эффекта, аналгезии, брадикардии, гипотензии и ряда других явлений.

 

Молекулярная структура а-АР

 

Обработка рецепторных белков гликопротеин-специфичными ферментами, например эндогликозидазами, показала, что а-АР явля­ются сложными гликопротеинами, включающими в свой состав раз­личные углеводные остатки, присоединенные к аспарагиновым остат­кам аминокислот. Гликозилирование а1- и а2-АР обусловливает суще­ствование различных подтипов АР.

Кажущаяся мол. м. очищенного белкового рецептора составляет около 80 ООО дальтон для арАР и 70 ООО дальтон для аг-АР. Молекула как а1АР, так и а2-АР содержит по семь мембраносвязанных доменов и внеклеточно расположенный NН2-конец, три внутри- и три внекле­точные петли и внутриклеточный СООН-конец. Внеклеточно распо­ложенный NН2-конец содержит аспарагиновые остатки, которые яв­ляются местами гликозилирования, а третья внутриклеточная петля и СООН-концевая область содержат участки для фосфорилирования.

а1- и а2-АР являются предста­вителями большого семейства рецепторов ПМ клеток. Это семейство, помимо а1- и а2-АР, включает также β 1- и β 2-АР, пять типов М-хо-линорецепторов, два подтипа серотониновых рецепторов, рецептор к субстанции К, ангиотензиновый рецептор, фоторецепторы зрения ро­допсин и опсин в палочках и колбочках, цАМФ-рецептор в плесневых грибах и рецептор к фактору слияния дрожжей. По своей структуре рецепторы этого семейства имеют большое сходство и запускают кле­точную реакцию с помощью нуклеотидсвязывающих белков (G-белков).

 

Такие эффекторные системы включают в себя G-белки разного типа (Gs, Gj — стимулирующие и ингибирующие гуанинсвязывающие белки; Gx неиденгифицированный белок, регули­рующий активность фосфолипазы С или других эффекторов), фермен­ты аденилатциклазу и фосфолипазу, ионные каналы (калиевый, каль­циевый каналы и др., Na+/H+—обменный механизм).

В развитии клеточной реакции в ответ на возбуждение а1-АР могут участвовать и другие механизмы, в частности, активация: 1) фосфолипазы Аг, которая освобождает арахидоновую кислоту — предшественника простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и липоксинов из фосфолипидов мембран; 2) фосфолипазы С, вызываю­щей гидролиз фосфатидилхолина до фосфата холина и диацилглице­рина с последующим усилением входа Са2+ в клетку через кальциевые каналы; 3) фосфолипазы Д, образующей фосфатидную кислоту, облег­чающую вход Са2+ внутрь клетки, и, возможно, активация 4) фосфодиэстеразы, понижающей уровень цАМФ.

Разные подтипы а1-АР действуют, по-видимому, через разные меха­низмы. В частности, а1А-АР усиливают вход в клетку внеклеточного Са2+, a a1B-AP — опосредуемое IP3 высвобождение внутриклеточного Са2+.

Таким образом, в функционировании а1АР принимают участие несколько эффекторных систем и соответственно несколько G-белков.

Развитие а2-адренергической реакции опосредуется через угнете­ние аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, изменение содержа­ния внутриклеточного Са2+ и К+ и независимой от цАМФ активации Nа++-обмена.

 

β -Адренорецепторы

Таблица 11. Агонисты и антагонисты β -АР

 

Вещество Рецепторы
Агонисты  
Норадреналин (норэпинефрин) β l+a1+ a2
Адреналин (эпинефрин) β l+β 2+ a1+ a2
Добутамин Β 1 > β 2 + a1
Изадрин (изопреналин, изопротеренол) β l + β 2
Орципреналин (метопротеренол) β 1 + β 2
Фенотерол β 2» β 1
Пирбугерол β 2» β 1
Римитерол β 2» β 1
Ритодрин β 2»β 1
Сальбутамол β 2» β 1
Тербуталин β 2» β 1
Антагонисты  
Пропранолол β 1+ β 2
Алпренолол β 1+ β 2
Пиндолол P1+P2
Окспренолол P1+P2
Тимолол P1+P2
Соталол P1+P2
Практолол β 1» β 2
Атенолол β 1» β 2
Метопролол β 1» β 2
Ацебутолол β 1» β 2
ICI 118, 551 β 2»β 1
Бутоксамин β 1» β 2

 

Адреналин в одинаковой степени активирует как а1-, а2-, так и β 1 и β 2-АР. Медиатор адренергических нервов норадреналин также возбуждает а1, а2- и β 1-АР. Возбуждают β 1 и β 2-АР такие соедине­ния, как изадрин (изопреналин) и орципреналин (метопротеренол). Существует сравнительно мало веществ, избирательно влияющих на Pi-АР; наиболее известен из них добутамин.

Для β 2АР специфическими агонистами являются сальбутамол, фенотерол и другие.

Малоизбирательными антагонистами β -АР являются пропранолол (обзидан, анаприлин), алпренолол, пиндолол и др.

Специфическими блокаторами β 1-АР являются практолол, атенолол, метопролол и многие другие. В сравнении с блокаторами β 1-АР число соединений, избирательно блокирующих β 2-АР, невелико; наи­более известные из них — бутоксамин и вещество ICI

 

Локализация и функции β -АР в организме

Подтипы β -АР различаются как по локализации в пределах си­напсов, так и по распределению в организме. Как и для а-АР, разли­чают центральные и периферические β -АР. В отличие от а-АР, по от­ношению к синапсу β -АР в основном расположены постсинаптически (β 1-AP) или внесинаптически (β 2-АР). В периферической части нервной системы найдены пресинаптические β -АР (по-видимому, β 2-АР подтипа). По принципу положительной обратной связи их возбуждение приводит к высвобождению норадреналина, а блокада пресинаптического β 2-АР соответствующими антагонистами тормозит его выделение в синапти­ческую щель. В ЦНС пресинаптические АР пока не выявлены.

Так же, как и для а-АР, широкая распространенность и гетеро­генность β -АР в организме обусловливает многообразие биологических эффектов, возникающих при их возбуждении или блокаде фармаколо­гическими средствами.

Топография β -АР и их подтипов представлена в табл. 7. Они встречаются практически во всех тканях и органах организма. При этом в клетках одного типа могут быть β АР различных подтипов. В разных отделах сердца преобладают β 1АР, возбуждение которых при­водит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, проводи­мости,, повышению возбудимости и автоматизма, активации гликоге-нолиза, расширению коронарных сосудов. Активация β 1АР, находя­щихся в ЖКТ, вызывает его расслабление; в белой и бурой жировой ткани они усиливают липолиз; в почках обусловливают выброс ренина.

β 2-АР в сравнении с β 1-АР являются более распространенными в организме. В силу своей внесинаптической локализации они реагиру­ют в первую очередь на катехоламины, циркулирующие в крови.

β 2-АР находятся в легких, кровеносных сосудах, матке, а также в сердце, жировой ткани, печени, скелетных мышцах, островковой ткани поджелудочной железы, щитовидной железе, семенниках, слезных желе­зах. Их возбуждение приводит к расширению бронхов и сосудов, расслаб­лению матки, увеличению секреции ренина, инсулина и йодсодержащих гормонов, активации гликогенолиза в скелетных мышцах и печени, липолиза в жировой ткани, стимуляции стероидогенеза в семенниках.

Пресинаптические β 2-АР расположены на окончаниях перифери­ческих симпатических и холинергических нервов. При их активации увеличивается высвобождение норадреналина и АХ.


Поделиться с друзьями:

mylektsii.su - Мои Лекции - 2015-2024 год. (0.014 сек.)Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав Пожаловаться на материал